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130期

原文标题：Adjuvant personalized multivalent neoantigen DNA vaccination for MGMT unmethylated glioblastoma: a phase 1 trial

【编译者按】

胶质母细胞瘤（GBM）是成东说念主群体中常见的原发脑，其侵袭和恶进度较，中位总生涯期（mOS）在新会诊患者中唯一约14.6个月，险些所有患者在中位8个月时，而胶质母细胞瘤（rGBM）的青年涯期仅6到9个月[1]。现时关于新会诊患者的圭臬疗案包括术后放疗和使用替莫唑胺的化疗。

这项单中心、绽开标签、单臂I期临床施行接洽对9例术后患者接种了提拔个体化DNA疫苗，通过全外显子测序、TCR测序、单核RNA测序及多重学实验，描写了疫苗诱的全身及瘤内疫吩咐。接洽恶果败露，GNOS-PV01安全且耐受精致，未发生严重不良事件或剂量次第毒，多可纳入40个新抗原而未增多毒；mOS达16.3个月，24个月生涯率为33，且出现1例过4年的永久生涯者；外周CD8+ T细胞活化标志物CD69及应细胞因子IFNγ的升与总生涯期显赫正相干，领导T细胞活化水平可手脚预后标志物，且疫苗可重塑微环境，使其对后续PD-1阻断疗明锐，为联疗战略提供了表面依据。

接洽布景

胶质母细胞瘤的圭臬疗为手术联放化疗，而关于MGMT启动子非甲基化患者，替莫唑胺的获益有限，疗聘任较为匮乏。由于疫搜检点阻难剂疗新会诊及GBM均不行延迟总生涯期，这促使接洽者将眼光转向巧合主动诱特异T细胞吩咐的疗症疫苗。然则，GBM具有度的空间异质，不同区域的新抗原分散互异显赫，且既往肽疫苗平台因制造次第纳入新抗原数目少，难以障翳亚克隆变异，而DNA疫苗平台表面上可编码多新抗原，但其安全和疫原在GBM中尚需考证。本接洽旨在哄骗可扩张的DNA疫苗平台，通过多区域采样大化新抗原障翳，评估其在MGMT非甲基化GBM术后提拔疗中的安全及疫学应。

接洽法

患者纳入圭臬

本接洽纳入了2020年7月至2021年12月1日在华盛顿大学医学院Siteman症中心接纳疗的9例成年新会诊GBM患者，所有患者均检测为MGMT启动子非甲基化，且为IDH野生型。所有患者在术前和疫苗接种后网罗外周手脚PBMC样本的对照，并接纳手术切除及术后6周圭臬放疗，未接纳替莫唑胺化疗，术中留取组织用于分子分析。此外，放疗4周后有3名患者聘任荒芜进行疗电场（TTF）疗，有3名患者在发扬时接纳了PD-1阻难剂帕博丽珠单抗（pembrolizumab）疗，3名患者因影像学发扬而接纳了再次切除。

取样与疫苗制备

在开入手术时，从2-4个空间分散不同的区域差别网罗组织样本，进行全外显子测序（WES）及RNA测序。给与pVAC-seq进程进行新抗原瞻望，纳入圭臬为：突变肽与HLA-I亲和力IC50 < 500 nM、RNA抒发量TPM > 1、且RNA度×变异等位基因频率≥ 3。每例患者多纳入40个新抗原（中位36个），包含克隆及亚克隆变异开首，由GMP程序条款下坐蓐的DNA质粒抒发。

给药案

诱期于放疗进行4周后的1、22、43天各接种1剂；随后过问加强期，每9周接种1剂，直至发扬、不耐受或疫苗消费。接种时，每位患者通过肌肉打针差别打针1mg的GNOS-PV01疫苗和1mg的INO-9012（编码IL-12的DNA质粒）到三角肌或股外侧肌，然后使用CELLECTRA 2000建树进行电穿孔，钢绞线厂家以增强质粒的继承与抒发。

统计分析

接洽的主要特地为安全和可行（指从放疗兑现至剂接种的技艺拆开）。次要特地包括6个月发扬生涯率（PFS）、12个月总生涯率（OS）、疫原及初步临床活。生涯分析给与Kaplan-Meier法，疫学互异给与双尾非配对t覆按、Pearson相干分析及Wilcoxon配对标记秩覆按。

图1. 入组患者特征

图2. 疗案

接洽恶果

1.GNOS-PV01疫苗安全且耐受精致

所有9例患者均完成接种，中位接种4剂（范围为2-18剂）未发生严重不良事件（SAE）、剂量次第毒（DLT）或无意毒。常见不良响应为1打针部位痛苦（78）。1例患者（患者2，同步使用地塞米松）出现3脑水肿，经低剂量贝伐珠单抗科罚后缓解并继续接种。可行面，放疗兑现至剂接种的中位技艺为10周（指标为4周内），手术至剂中位盘活技艺为22周。

疗面，6个月发扬生涯率和12个月总生涯率均为66.7，mPFS和mOS差别为8.5个月和16.3个月，24个月生涯率为33，名患者（患者8）在确诊后过4年仍病生涯。

图3. 患者的OS与PFS弧线

2.外周CD8+T细胞活化与生涯期显赫正相干

除患者2（同步使用地塞米松）外，所有可评估患者在接种后均败露CD8+及CD4+ T细胞活化标志物（CD69、CD137、PD-1）和Ki67显赫升。Pearson相干分析败露，CD8+CD69+T细胞比例变化与OS显赫正相干（R = 0.84, P = 0.018），CD8+IFNγ+T细胞变化亦与OS显赫正相干（R = 0.78, P = 0.04），而CD4+T细胞此相干。ELISpot证据7例可评估患者中6例出现新抗原特异IFNγ响应增强（P = 0.0156），峰值响应出现时接种后18-46周。

图4. GNOS-PV01疫苗驱动多T细胞疫

3.微环境动态变化揭示疫苗作用机制

对接纳二次手术的2例患者进行对比分析：

患者2（地塞米松，疫响应）：术后CD8+T细胞浸润显赫变化，TCR-seq未发现接种后特异新克隆，snRNA-seq败露GZMK+CD8+T细胞及树突状细胞的疫活化、应激响应通路显赫下调，且B2M（HLA-I类分子要津组分）抒发显赫下调（P < 2×10⁻¹⁶）。

患者2（地塞米松，疫响应）：术后CD8+T细胞浸润显赫变化，TCR-seq未发现接种后特异新克隆，snRNA-seq败露GZMK+CD8+T细胞及树突状细胞的疫活化、应激响应通路显赫下调，且B2M（HLA-I类分子要津组分）抒发显赫下调（P < 2×10⁻¹⁶）。

患者9（强疫响应）：术后CD8+ T细胞浸润显赫增多（50→181 cells/mm², P = 0.0194），TCR-seq发现6个接种后新克隆（其中2个在外周同步扩增），snRNA-seq败露CD69抒发显赫上调，且B2M抒发显赫上调（P = 0.00016）。

患者9（强疫响应）：术后CD8+ T细胞浸润显赫增多（50→181 cells/mm², P = 0.0194），TCR-seq发现6个接种后新克隆（其中2个在外周同步扩增），snRNA-seq败露CD69抒发显赫上调，且B2M抒发显赫上调（P = 0.00016）。

图5. 疫苗接种前后的微环境变化

筹议

令东说念主原宥的是，接洽明确了外周CD8+T细胞活化水平（尤其是CD69和IFNγ）与总生涯期的显赫相干，领导T细胞活化可手脚潜在的预后标志物。同期，内T细胞克隆扩增及B2M/HLA-I类分子抒发上调领导了有的瘤内疫响应，而地塞米松的使用则与疫阻难、B2M下调及不良预后密切相干。这领导将来疫苗施行中应尽量避使用激素，而给与贝伐珠单抗等非激素类药物抑止症状水肿。

尽管本接洽为单臂、小样本I期施行，且疫苗坐蓐盘活技艺（中位22周）尚需化（参考同系列GT-30肝施行的6-8周训戒），但其次在DNA疫苗平台中系统考证了多区域采样、容量新抗原载荷与GBM临床结局及疫学标志物的关系，具有膺惩的休养医学价值。

参考文件

[1] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996.

[2] Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):997-1003.

[3] Omuro A, Brandes AA, Carpentier AF, et al. Radiotherapy combined with nivolumab or temozolomide for newly diagnosed glioblastoma with unmethylated MGMT promoter: An international randomized phase III trial. Neuro Oncol. 2023;25(1):123-134.

[4] Garfinkle EAR, Perales-Linares R, Gimple RC, et al. Adjuvant personalized multivalent neoantigen DNA vaccination for MGMT unmethylated glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Cancer. 2026.

本期译者

北京协和医学院临床八年制2021 李嘉恒

本期编审

北京协和病院神经外科主任医生裕老师，医学博士、留好意思博士后

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